Actualmente, Eli Lilly and Company está desarrollando retatrutida (LY3437943) como un nuevo fármaco candidato para la obesidad y la diabetes tipo 2. Se ha demostrado que tiene efectos potentes para reducir los niveles de glucosa en sangre, estimular la secreción de insulina, suprimir la secreción de glucagón, retrasar el vaciado gástrico, reducir la ingesta de alimentos y el peso corporal en modelos animales y ensayos clínicos en humanos con buenos perfiles de seguridad y tolerabilidad. Se necesitan más estudios para confirmar sus beneficios a largo plazo y sus riesgos potenciales en poblaciones más grandes y diversas. Retatrutida puede ofrecer una nueva opción para los pacientes que luchan contra la obesidad y la diabetes y necesitan tratamientos más eficaces.
Categorías:Péptido de catálogo
La retatrutida es un nuevo péptido sintético que ha sido diseñado para activar simultáneamente tres receptores clave implicados en la homeostasis de la glucosa y el equilibrio energético: el receptor de glucagón (GCGR), el receptor del polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa (GIPR) y el receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1R) (Finan et al., 2023, The New England Journal of Medicine). Al dirigirse a estos receptores, la retatrutida imita los efectos de sus respectivos ligandos endógenos, glucagón, GIP y GLP-1, que son hormonas que regulan el metabolismo de la glucosa y el peso corporal en diversos tejidos, como el páncreas, el hígado, el cerebro, el tejido adiposo y el tracto gastrointestinal (Drucker, 2023, Nature).
A diferencia de los ligandos endógenos, que tienen una vida media corta, una rápida degradación por la enzima dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) y efectos secundarios indeseables, como hipoglucemia y náuseas (Drucker, 2023, Nature), la retatrutida se ha diseñado para superar estas limitaciones. Retatrutida es un péptido de fusión compuesto por una secuencia de glucagón modificada unida a una secuencia de GLP-1 modificada mediante una secuencia GIP (Finan et al., 2023, The New England Journal of Medicine). Las modificaciones incluyen sustituciones y eliminaciones de aminoácidos que mejoran la estabilidad, potencia y selectividad del péptido para los tres receptores (Finan et al., 2023, The New England Journal of Medicine).
Retatrutida ha demostrado propiedades farmacológicas y eficacia terapéutica notables en la obesidad y la diabetes tipo 2 en estudios preclínicos y clínicos. En modelos animales de obesidad y diabetes, retatrutida ha demostrado efectos superiores en la reducción de los niveles de glucosa en sangre, la estimulación de la secreción de insulina, la supresión de la secreción de glucagón, el retraso del vaciamiento gástrico, la reducción de la ingesta de alimentos y el peso corporal en comparación con agonistas simples o duales de los tres receptores (Gault et al., 2023, Diabetes, Obesity and Metabolism; Coskun et al., 2023a, Metabolismo molecular). La retatrutida también ha mejorado el perfil lipídico, la función hepática, la inflamación y los parámetros cardiovasculares en estos animales (Gault et al., 2023, Diabetes, Obesity and Metabolism; Coskun et al., 2023a, Molecular Metabolism).
En ensayos clínicos en humanos, retatrutida también ha mostrado resultados prometedores en pacientes obesos y diabéticos. La retatrutida fue bien tolerada y mostró efectos dependientes de la dosis al reducir los niveles de glucosa en sangre, estimular la secreción de insulina, suprimir la secreción de glucagón y reducir el apetito en un estudio de fase 1 en el que participaron voluntarios sanos y pacientes con diabetes tipo 2 (Coskun et al., 2023b, Diabetes Care). Retatrutida logró una reducción media de peso de hasta el 17,5 % a las 24 semanas en comparación con el placebo en un estudio de fase 2 en el que participaron pacientes con obesidad y sobrepeso. Esta pérdida de peso estuvo acompañada de mejoras en el control glucémico, el perfil lipídico, la función hepática y la calidad de vida (los resultados de retatrutida de fase 2 de Lilly publicados en The New England Journal of Medicine muestran que la molécula en investigación logró hasta un 17,5% de reducción media de peso a las 24 semanas en adultos con obesidad y sobrepeso, 2023). Retatrutida también tuvo un perfil de seguridad favorable y no se informaron eventos adversos graves ni episodios de hipoglucemia.
Figura 1. Retatrutida (LY3437943) inhibe el valor de hemoglobina glucosilada A1c (HbA1c) (A) y el peso corporal (B) con el tiempo.
(Urva S, Coskun T, Loh MT, Du Y, Thomas MK, Gurbuz S, Haupt A, Benson CT, Hernandez-Illas M, D’Alessio DA, Milicevic Z. LY3437943, un nuevo agonista triple del receptor de GIP, GLP-1 y glucagón en personas con diabetes tipo 2: una fase 1b, multicéntrica, ensayo doble ciego, controlado con placebo, aleatorizado y de dosis múltiples ascendentes. Lanceta. 26 de noviembre de 2022; 400 (10366): 1869-1881.)
Actualmente, Eli Lilly and Company está desarrollando retatrutida como un nuevo fármaco candidato para la obesidad y la diabetes tipo 2. Representa un enfoque novedoso para atacar múltiples receptores implicados en el metabolismo de la glucosa y el equilibrio energético con una sola molécula. Retatrutida ha demostrado una eficacia notable en modelos animales y ensayos en humanos con buenos perfiles de seguridad y tolerabilidad. Se necesitan más estudios para confirmar sus beneficios a largo plazo y sus riesgos potenciales en poblaciones más grandes y diversas. Retatrutida puede ofrecer una nueva opción para los pacientes que luchan contra la obesidad y la diabetes y necesitan tratamientos más eficaces.
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